前言 近年来，以CTLA-4、PD-1、PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂（ICI）相关不良反应（irAE）越来越受到大家的重视。其中，常见不良反应部位包括皮肤、胃肠道、肺、肝脏、骨骼肌、内分泌系统等，少见不良反应则可见于神经、血液、心血管系统、肾脏、眼等器官。常见irAE在各个指南中均有详细介绍，也有较多学术报告加以深入剖析，临床医生有据可循，患者经治疗后大多能够康复。然而，少见不良反应虽然发生率低，但是后果可能非常严重。由于系统性讲解或学术报告较少，临床医生缺乏足够的诊疗经验，稍有迟疑或诊治延迟，就可能给患者带来严重后果。为了让广大医务工作者更加详尽地了解少见irAE，本文将就其进行系统归纳总结，帮助大家识别和处理少见irAE，减少严重并发症出现的可能性。 既往面对irAE时，临床上基本遵循美国国家综合癌症网络(NCCN)、美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等指南，然而上述指南均基于国外研究数据，并不适合国人应用。年4月27日，中国临床肿瘤学会（CSCO）颁布了《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，较为详细地阐述了少见irAE处理原则，本文基于上述指南，对少见irAE进行概要阐述，以飨读者。 神经系统irAE的管理 表现 神经系统irAE主要包括，重症肌无力、格林-巴利综合征、免疫性脑炎、感觉运动性外周神经病、无菌性脑膜炎和横贯性脊髓炎等，表现为头痛、头昏、感觉运动障碍、植物神经功能障碍、肌无力、瘫痪、呼吸肌麻痹等，3级以上发生率低于1%。 诊断要点 神经系统毒irAE诊断时需要通过详细询问病史、全面神经系统查体、头颅及脊髓磁共振成像（MRI）、脑脊液等检查排除其他病因导致的神经系统症状。患者发生神经系统irAE，建议尽早请神经内科会诊，协助诊治。 处理原则 格林-巴利综合征、横断性脊髓炎发生后永久停用ICI，并给予甲基泼尼松龙以及免疫球蛋白或血浆置换治疗； 无菌性脑膜炎、脑炎需要排除病毒、细菌等感染性疾病，在脑脊液检查结果未明确以前，可以给予阿昔洛韦及抗生素经验性治疗。其中，1-2级免疫性脑炎治疗时甲基泼尼松龙剂量加倍，为1-2mg/kg/d；3-4级免疫性脑炎给予大剂量甲基泼尼松龙（1g/天）冲击治疗3-5天，可联合免疫球蛋白，必要时血浆置换或利妥昔单抗治疗。 神经系统irAE出现以后，要求早期快速诊断、及时停止免疫治疗药物、联合激素治疗，积极治疗后有可能完全恢复由免疫导致的神经系统疾病。 血液系统irAE的管理 表现 血液系统irAE极为罕见，大多以个案形式报道，3级以上发生率低于1%，包括免疫性溶血性贫血、再生障碍性贫血、中性粒细胞减少症、免疫性血小板减少症、获得性血友病等，表现为贫血、发热、黄疸、瘀斑、出血、感染等症状。 诊断要点 血液系统irAE诊断需行血常规、网织红细胞、骨髓象、铁蛋白、血清铁、肝肾功能、维生素B12、叶酸、自身抗体、病毒、细菌等检查排除其他原因导致的血液系统异常。 处理原则 1级血液系统irAE，可继续ICI或者暂停ICI，并密切观察； 2级血液系统irAE，暂停ICI，并给予泼尼松口服、对症治疗； 3-4级血液系统irAE，建议永久停止ICI，立即请血液科会诊，糖皮质激素治疗，必要时给予利妥昔单抗、免疫球蛋白、环孢素和吗替麦考酚酯等。 由irAE导致的严重贫血，可根据病情按照指南要求给予输血治疗。 心血管系统irAE的管理 表现 心血管系统irAE发生率不超过1%，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心室功能受损等，主要的症状有胸痛、呼吸急促、肺水肿、双下肢水肿、心悸、急性心衰等。 诊断要点 对心血管系统irAE的诊断建议行心电图（ECG）、B型钠尿肽（BNP）、心肌酶谱、血细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、白细胞计数（WBC）、心脏超声或MRI等检查。对于疑似或者确诊为心血管系统irAE，及时请心内科医师会诊，讨论继续使用ICI的风险和获益、使用糖皮质激素的时机及各项检查的时间。 处理原则 1-2级心血管系统irAE，需要密切随访，并积极处置心脏基础疾病，控制心脏疾病相关因素（如高血压、高血脂、吸烟和糖尿病等）； 3-4级心血管系统irAE，永久停止ICI，高剂量糖皮质激素（甲基泼尼松龙1g/日）直至心脏功能恢复到基线，然后，在至少4-6周内逐渐减量，对激素无效患者，可给予免疫球蛋白、英夫利西单抗。 心肌炎是非常严重的不良反应，可能威胁患者生命，需要特别重视。个例安全性病例报告数据库（VigiBase）和世界卫生组织（WHO）数据库共登记了例严重的免疫相关心肌炎的病例，病死率为46%（46/）。由于心肌炎较难确诊，需要对有心脏症状的患者保持警惕，如果确诊为心肌炎，考虑使用高剂量糖皮质激素冲击治疗。对于可疑心肌炎的患者，需要根据检查结果（如肌钙蛋白）确定何时开始糖皮质激素治疗。 肾脏irAE的管理 表现 肾脏irAE较少见，CTLA-4抑制剂一般发生在治疗后的2-3个月，PD-1抑制剂治疗后的3-10个月出现，表现为血清肌酐升高、急性肾功能衰竭等。 诊断及处理要点 对肾脏irAE的诊断建议行肾功能、尿蛋白、尿常规、泌尿系统超声等检查，排除其他原因导致的肾功能异常。 1级肾脏irAE，可继续给予ICI治疗，但需要密切随访血肌酐和尿蛋白； 2级肾脏irAE，暂停ICI，经糖皮质激素治疗后恢复到1级以下，可以继续ICI治疗； 3-4级肾脏irAE，永久停用ICI，并给予糖皮质激素，必要时给予硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢霉素、英夫利西单抗等药物及透析治疗。 眼irAE的管理 表现 眼irAE发生率低于1%，包括葡萄膜炎、结膜炎、眼眶炎、眼睑炎、巩膜外层炎、视神经水肿、溃疡性结膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada综合征等，表现为视力模糊、视物扭曲、飞蚊症、红眼症、畏光、色觉改变、视野改变、盲点、动眼疼痛、眼睑水肿、复视、视力丧失等。 诊断及处理要点 有眼睛症状的患者需要在眼科指导下行双眼视力、瞳孔大小及对光反射、虹膜反射、色觉、眼底检查等。 1级眼irAE，可继续ICI治疗，并请眼科医师给予润滑液滴眼治疗； 2级眼irAE，暂停ICI，给予局部或者全身糖皮质激素、睫状肌麻痹剂治疗； 3-4级眼irAE，永久停止ICI，请眼科医师会诊，并给予局部或者全身糖皮质激素治疗； 无效患者，可给予吗替麦考酚酯联合激素治疗。 全程管理原则 01 目前，对于少见irAE并没有准确定义，参照《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，其3-4级发生率大多小于1%，而伊匹木单抗和纳武利尤单抗导致的肾脏毒性最高为1.7%。参考上述数据，我们建议将3-4级irAE的发病率低于2%定义为少见irAE，但还需要更多的临床数据加以佐证。 02 少见irAE一旦发生则可能非常严重，甚至威胁生命（例如心肌炎、格林-巴利综合征等），因此在ICI治疗开始时、治疗过程中及治疗结束以后，均需要对血液、心脏、肾脏、神经系统等器官定期监测。同时，我们在免疫治疗过程中需要重视和深入的认识少见不良反应，一旦出现可疑少见不良反应，及时明确诊断、及早治疗。 03 目前各个指南对少见irAE的处理并不完全一致，如针对1-2级心血管系统irAE，ASCO指南建议停用ICI，CSCO指南没有明确要求停止ICI，这就要求我们在今后的临床工作中继续收集相关数据，希望在下一版的指南中能够完善相关内容。 04 遇到不明原因的病情变化或症状，有可能是少见irAE时，及时多学科联合会诊，寻找疾病病因，不能排除irAE时，可给予激素诊断性治疗3-5天，观察病情是否改善，如果病情加重而且还不能排除irAE时，可给予免疫球蛋白、英夫利昔单抗、血浆置换等治疗。 05 多种联合治疗时，可能使不良反应的发生率提高，发生时间提前，需仔细甄别少见irAE的叠加效应，如顺铂化疗联合ICI可能增加肾脏的毒性，紫杉醇联合ICI可能增加神经、心脏毒性，TKI药物联合ICI可能增加间质性肺炎、肝炎及皮肤毒性。联合治疗发生不良反应以后，我们要鉴别导致不良反应发生可能的病因，及时停用相关药物，对因治疗。同时，在后续的治疗过程中，我们还需要规避相关风险，例如使用ICI治疗肺癌患者的过程中发生了肺炎，在选择放射治疗该患者时要考虑放射性肺炎的发生率可能会增加。 06 少见irAE的发生机制还不完全清楚。目前的文献报道少见irAE的发生机制与常见irAE一致，包括活化的T细胞攻击正常组织、炎症性细胞因子增加、自身抗体增加、CTLA-4异位表达致ADCC等。IrAE可能的发生机制不能完全解释临床现象，还有待进一步研究。 07 目前针对irAE的预测标志物已有少量研究，但是都还没有应用于临床，而少见irAE与常见irAE的生物标志物也没有大的差异。IrAE作为标志物对免疫治疗疗效的预测也存在争议，目前的共识是发生irAE不是治疗有效的前提。白癜风被认为是ICI治疗预后的标志物，但是如果合并少见不良反应则可能不是效应的指标。 参考文献 向上滑动阅览 [1]BrahmerJR,LacchettiC,SchneiderBJ,etal.ManagementofImmune-RelatedAdverseEventsinPatientsTreatedWithImmuneCheckpointInhibitorTherapy:AmericanSocietyofClinicalOncologyClinicalPracticeGuideline.JClinOncol..36(17):-. [2]KumarV,ChaudharyN,GargM,FloudasCS,SoniP,ChandraAB.CurrentDiagnosisandManagementofImmuneRelatedAdverseEvents(irAEs)InducedbyImmuneCheckpointInhibitorTherapy.FrontPharmacol..8:49. [3]CuzzubboS,JaveriF,TissierM,etal.Neurologicaladverseeventsassociatedwithimmunecheckpointinhibitors:Reviewoftheliterature.EurJCancer..73:1-8. [4]HopkinsAM,RowlandA,KichenadasseG,etal.Predictingresponseandtoxicitytoimmunecheckpointinhibitorsusingroutinelyavailablebloodandclinicalmarkers.BrJCancer..(7):-. [5]JohnsonDB,BalkoJM,ComptonML,etal.FulminantMyocarditiswithCombinationImmuneCheckpointBlockade.NEnglJMed..(18):-. [6]MurakamiN,MotwaniS,RiellaLV.Renal
